6月18日，罗氏宣布日本厚生劳动省（MHLW）批准Rozlytrek（entrectinib，恩曲替尼）上市，用于治疗神经营养性酪氨酸受体激酶（NTRK）基因融合阳性的晚期复发实体瘤成人和儿童患者。Rozlytrek另一项用于治疗ROS1基因融合阳性的局部晚期或转移性NSCLC的适应症还在接受日本MHLW的审评。

判断一个患者是否适合接受entrectinib治疗的唯一方法是进行分子标记物筛查，确认其是否携带NTRK基因融合。罗氏在收购Foundation Medicine之后，在开发个体化治疗药物和先进诊断试剂方面的实力更加强大，专门针对Rozlytrek开发的伴随诊断试剂盒目前也正在接受审评中。

TRK基因融合是一种染色体改变，当NTRK1/2/3这3种基因与其他基因发生融合时，就会导致构象异常的TRK蛋白（TRKA、TRKB、TKRC）产生，激活特定类型肿瘤细胞增殖相关的信号通路，进而诱发NTRK基因融合的恶性肿瘤。NTRK基因融合的发生与肿瘤的发病位置无关，与年龄无关，可见于多种实体瘤类型中，包括胰腺癌、甲状腺癌、唾液腺癌、乳腺癌、结直肠癌、肺癌等。

Entrectinib临床数据惊艳

日本此次批准Rozlytrek主要基于关键II期STARTRK-2研究、I期STARTRK-1研究、I期ALKA-372-001研究，以及在儿童患者中开展的I/II期STARTRK-NG研究的一系列临床试验的数据。这几项研究共涉及全球15个国家的150多个中心。

在关键II期STARTRK-2研究中，纳入的是携带NTRK1/2/3-ROS1或ALK基因融合实体瘤患者，结果显示接受entrectinib治疗的患者的客观应答率（ORR，主要终点）为56.9%，并且在10种不同类型的肿瘤（不管基线时是否有脑转移）中都观察到了肿瘤缩小，中位的应答持续时间为10.4个月（次要终点）。特别需要指出的是，对于发生脑转移的患者，entrectinib的颅内ORR也有50%。

I/II期STARTRK-NG研究是在儿科和青少年患者中开展的剂量递增和扩展研究，纳入了29例没有治愈性一线方案的复发或难治性颅外肿瘤患者或原发性CNS肿瘤儿童患者，这些患者携带NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因融合。结果显示，在12例效果可评估患者中，ORR达到惊人的100%。

其中，6例颅外肿瘤患者（脑外实体瘤，包括3例炎性肌纤维母细胞瘤，2例婴儿纤维肉瘤、1例黑素瘤）中，有1例（DCTN1-ALK融合）完全应答，5例（TFG1-ROS1，EML4-NTRK3，KIF5B-ALK，ETV6-NTRK3融合）部分应答；5例CNS肿瘤中有1例（ETV6-NTRK3融合）完全应答，4例（TPR-NTRK1，EEF1G-ROS1，EML1-NTRK2，GOPC-ROS1融合）部分应答。另有1例神经母细胞瘤患者（ALK-F1174L突变）为完全反应。

Entrectinib在上述研究中报告的最常见不良反应包括便秘、味觉障碍、腹泻、头晕、疲劳、呕吐、体重增加、贫血、血肌酐增高、呼吸困难、恶心。

罗氏在今年的ASCO大会也更新公布了Entrectinib的最新临床数据。54例NTRK基因融合患者的ORR为57%，其中42例未发生脑转移患者的ORR为59.5%，12例发生脑转移患者的ORR为50%；53例ROS1基因融合患者的ORR为77%，其中30例未发生脑转移患者的ORR达到80%，23例发生脑转移患者的ORR为73.9%。

第3款“广谱”抗癌药

Entrectinib曾获得日本MHLW授予的先进疗法（Sakigake）和孤儿药资格，是日本批准的首个靶向NTRK基因融合的“广谱”抗癌药。Entrectinib也曾获得EMA授予的先进药物（PRIME）资格，以及今年2月FDA对其上市申请授予的优先审评资格，用于一线或二线治疗NTRK基因融合阳性的局部晚期或转移性实体瘤成人和儿童患者，以及转移性ROS1融合阳性NSCLC患者。

所谓“广谱”抗癌药，并不是说Entrectinib可以用于治疗所有癌症，也不是说Entrectinib可以治愈癌症，仅仅是相比之前的抗癌药通常只适用于根据发病位置确定的特定类型肿瘤而言，Entrectinib是用于根据分子标记物筛选出来的合适患者，从而可以覆盖相对更多类型的肿瘤。事实上，由于NTRK、ROS1融合在全部实体瘤患者中的总体发生率也仅有1%-3%左右，Entrectinib适用的患者群体也不是特别大，其临床价值主要是在于给明确有上述基因融合突变的患者提供了一种精准、高效的治疗方案，有利于改善患者的长期生存和生活质量。

Entrectinib是迄今为止全球上市的第3款“广谱”抗癌药。2017年5月24日，FDA加速批准Keytruda用于治疗带有微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的不可切除或转移性实体瘤。这两种生物标志物常见于大肠癌、子宫内膜癌和胃癌中，同时也少数存在于乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、甲状腺癌等其它癌症中。2018年11月27日，FDA加速批准LOXO/拜耳共同开发的Vitrakvi（larotrectinib）上市，同样是用于治疗携带NTRK基因融合的局部晚期或转移性成年和儿童实体瘤患者。

罗氏首席医学官、全球产品开发负责人Sandra Horning博士指出：Rozlytrek的获批翻开了肿瘤个性化精准医疗的新篇章，医生可以使用先进诊断技术根据分子标记物筛选出最适合的患者并给予精准的治疗药物，而不再根据肿瘤发病位置接受相应医生的治疗。我们很自豪能够走在这种个性化精准医疗的前沿，也希望能够跟全球监管机构密切配合，将Rozlytrek尽快带给更多携带NTRK融合阳性的实体瘤患者，以及携带ROS1融合阳性的NSCLC患者。